M.Ö. 5000-3000’lerde yaşanan Kalkolitik dönemi, yörede Sakçagözü yada Coba Höyük diye bilinen yerleşme temsil etmektedir. M.Ö. 3000-2000, Erken Tunç Çağı, Gaziantep yöresinde Kalkolitik Döneme oranla daha gelişmiş bir yerleşmeyi temsil eder. Yapılan kazılarda taş temelli, kerpiç üst yapılı ve sıkıştırılmış toprak tabanlı yapılarla karşılaşılmıştır. (Gedikli, Tilmen Höyük, Sakçagözü ve Zincirli kazıları) M.Ö. 2000-1400 tarihlerinde Orta Tunç Çağı (Güneydoğu Anadolu Küçük Kent Devletleri).
Bu dönemde yörede iç işlerinde bağısız, dış işlerinde Babil’e bağlı olan küçük kent devletleri bulunmaktadır. M.Ö. 1550 de Mitanniler devlet üzerinde egemen olmuştur. Mitanniler’in egemenliği, M.Ö. 1400 de Anadolu’da kurulan Hitit yönetimi ile son bulmuştur. M.Ö. 1400-1200, Geç Tunç Çağında Gaziantep Hitit Devleti’nin bir kenti olmuştur. Bu dönemde Gaziantep merkez konumunda olup Dülük, Kargamış, Zincirli, Coba Höyük bölgedeki diğer önemli şehirlerdi. Dülük kentini Hititlerin kurduğu, İngiliz bilgin David Corc Hukart tarafından saptanmıştır. Dülük Gaziantep’in 10 km. kuzeybatısında yer almaktadır.
Gaziantep bölgesi içinde İslahiye’nin 20 km. güneybatısındaki Hititlerin heykel atölyesi olarak kullandıkları Yesemek, dünyada bu türde tek örnektir. Anadolu’da Frigya Devletinin kurulmasıyla Hitit Krallığı sarsılmış ve bu tarihte Gaziantep bağımsız Hitit Kent Devleti durumuna gelmiştir. Daha sonra Mezopotamya’da kurulan Asur Devleti, Gaziantep yöresine saldırmış, ve M.Ö. 850 de yöreye egemen olmuştur. M.Ö. 612 ye kadar Asur egemenliğinde kalmıştır. Medler’in bu yöreye girmesiyle İran kültürünün ağır bastığı yeni bir kültür egemen olmuştur. M.Ö. 539-533 yılları arasında Perslerin eline geçen yöre Kapadokya Satraplığı’na bağlanmıştır. M.Ö. 333’te Büyük İskender’in Pers Devletini yıkmasından sonra Roma İmparatorluğu’na bağlanmıştır. M.Ö. 312-69’da Sölekidler Dönemi takip etmiştir. M.Ö. 69 ve M.S. 72’de kurulan Kommagene Krallığının kısa süreli yönetimlerinden sonra bölge M.S. 72’de Roma’nın Suriye eyaletine bağlanmıştır. M.S. 395’e kadar Roma Dönemi egemen olmuştur.
Romalılar, yerel halkın gelenek ve göreneklerine, dil ve dinlerine,günlük yaşantısına karışmamışlardır. Roma egemenliğinin sağladığı güvenlik ortamında Dolikhe (Dülük), Kiliza (Kilis), Karus, Belkıs gibi kentler gelişmiştir. Roma İmparatorluğunun Doğu ve Batı Roma olarak ikiye ayrılmasından sonra Gaziantep bölgesi Doğu Roma sınırları içinde kalarak Bizans’ın Payına düşmüştür. Bu dönemde sınıf farkları, din ve mezhep kavgaları olmuştur. 638-639 yılları arasında bu kavgalar devam etmiştir. Bölge Halife Ömer zamanında Bizanslılar’ dan ilk defa Iyaz-bin Ganam idaresindeki Müslüman ordusu almıştır. 639’da Antep, Dülük, Merziban, Raban, Tılbaşar Kaleleri savaşsız alınmıştır. Abbasiler döneminde Gaziantep sınırda kurulan askeri bölgelerden biridir. Birçok kez savaş olmuş Bizans ve İslam topluluğu arasında el değiştirmiştir. 782’de Harun-ür Reşid döneminde bölge yeniden Bizanslılar dan geri alınmıştır. Türkler buraya 11.yy. sonlarına doğru esaslı ve devamlı olarak yerleşmeye başlamışlardır. 1067’de Alparslan’ın komutanlarından Emir Afşin, Dülük Kalesini ele geçirerek burasının karargah olarak kullanmıştır. Bölgeye gelen Türkler, Oğuzlar soyundandır (Türkmenler).
Haçlılar Suriye’ye geldikleri zaman bu bölge Halep Selçukluları’nın elinde bulunuyordu. Türklerin elinden çıkan Dülük önce Edessa (Urfa) Kontluğuna (1098) daha sonra Josselin de Courtenai tarafından Maraş’ta kurulan Senyörlüğe tâbi edilmiştir. Haçlılar zamanında Dülük ve Tılbaşar önemli mevkilerdi. Bu kaleler Halep, Urfa ve Maraş yollarının birleştiği noktada ve kervanların uğrak yerinde bulunuyordu. Anadolu Selçuklu Sultanı I. Mesut tarafından 1149’da Tılbaşar Kalesi’nin muhasarası ve damadı Nurâl-din Mahmud ile devamlı mücadele eden Urfa Kontu II. Josselin’in 1150 tarihinde Türkmenler tarafından esir alınması üzerine Franklar ve Türkler arasında Gaziantep önlerinde büyük bir meydan muharebesi olmuştur. Şehre sığınan Kudüs Kralı Antakya’ya serbest gitmek şartıyla burayı Nurâl-din’e teslim eder. O da Gaziantep’i Humus şehrine bedel olarak Nasr-ad Din Mehmet’e verir. Gaziantep bir müddet sonra Melik Nasr Salah-al Din’in eline geçer. Şehir, Melik Salih Ahmed bin Malik Zahir Gazi zamanında çok ilerler. Bu dönemde Gaziantep Kalesi’ne köşkler, istihkamlar ve camiler yaptırılmış ve şehirde bağlar, bahçeler tesis edilmiştir. Gaziantep, 1270 yılında Moğolların istilasına uğrayarak harap olmuştur. Mısır Hükümdarı Baybars, burayı 1273 tarihinde tekrar kurtarmıştır. Bundan sonra şehir bir süre Dulkadirli Beyleri’nin kendi aralarındaki mücadelelerine sahne olur. Bunlardan Emir Suli (1368-1393) ile Mintaş Timur Boğa, 1388 yılında şehri kuşatırlar. Ancak Sultan Berkuk’un komutanlarından ve yine bir Dulkadiroğlu beyi olan Nasr-ad Din Mehmed Bey, Emir Suli ve Mintaş Timur Boğa’yı yenilgiye uğratarak Gaziantep’i kurtarmıştır. 1404 tarihinde kent Timur’un eline geçmişse de ertesi yıl Nasr-ad Din Mehmed Bey kenti kendi beyliği topraklarına katar. Gaziantep 1420’de geçici olarak Kara Yusuf’un hükmü altına girmişse de, 1471’e kadar doğrudan doğruya Dulkadiroğlu beyliğine ait oldu. Aynı yıl Sultan Kayıtbay’ın komutanlarından Yeşbeğ’in saldırısı üzerine yeniden Memluk Sultanlığına bağlandı. Kayıtbay’ın emri ile şehrin kalesi yeniden onarıldı ve tekrar Dulkadiroğlu Beyliğine teslim edildi. 1515’de geçici olarak Memluk hakimiyetine giren Gaziantep, Dulkadiroğlu Beyliği üzerinde etkili olan Osmanlıların ilgisini çekmeye başlar.1516’da Gaziantep ve çevresi Yavuz Sultan Selim tarafından kesin olarak Osmanlı topraklarına katılmıştır. Osmanlılar idaresinde önce Zulkadriye (Maraş) eyaletine bağlı bir sancak merkezi halinde örgütlendirilir. Gaziantep, 1818’de Hurşit Ahmed Paşa’nın valiliği sırasında Maraş vilayetinden alınarak bir kaza halinde Halep Eyaleti Merkez Sancağı’na bağlı kaza merkezi olmuştur.
1839’da Gaziantep, Osmanlı yönetimine başkaldıran Mısır Valisi Kavalı Mehmet Ali Paşa güçlerinin Osmanlı Ordusu’nu Nizip’te yenilgiye uğratması üzerine kent bir süre Mısırlıların istilası altında kalmıştır. 1913’de müstakil sancağa dönüşmüştür. 1516’da Osmanlıların eline geçtikten sonra Osmanlıların yükselme devri, Gaziantep içinde yükselme devri olmuştur. Bu devirde yapılmış cami, mescit, medrese, han ve hamam sayısı oldukça çoktur. Kent yalnızca imar yönünden değil üretim, ticaret ve el sanatları yönünde de ilerlemiş ve Avrupa’ya dokuma satar duruma gelmiştir. Kentin ticaret yolları üzerinde olması, çeşitli ürünlerin ve halkın ticaretle uğraşması nedeniyle Gaziantep, Osmanlılar devrinde bölgesel bir merkez durumuna gelmiştir. Osmanlıların gerileme devrinde ise Gaziantep de karışıklıklar olmuş, çeşitli baş kaldırmalar görülmüştür. Kent, 1818’de kuraklık, 1821’de deprem, 1826’da veba salgını ve 1839’da Mısır Valisi Kavalı Mehmed Ali Paşa’nın Oğlu İbrahim Paşa’nın saldırısından geniş ölçüde etkilenmiştir.
